تحضير وتقييم بيولوجي لمركبات حلقية غير متجانسة جديدة مشتقة من 1،3-أوكسازيبين، 4،7-ديون كعوامل محتملة مضادة للبكتيريا ومضادة للسرطان

الملخص

​تلعب المركبات الحلقية غير المتجانسة دوراً حاسماً في اكتشاف الأدوية، نظراً لتفاعل بنيتها المتعددة الاستخدامات بقوة مع الأهداف البيولوجية. تهدف هذه الدراسة إلى تحضير مركب مشتق قاعدة شيف (Schiff base )عن طريق تكثيف مركب:1-[(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-H-imidazol-2-amin مع مركب 2-hydroxy-4-methylbenzaldehyde تحت مكثف عاكس reflux) ) في الإيثانول مع استخدام حامض الخليك الثلجي كعامل مساعد. تم إجراء تفاعل حلقي لمشتق قاعدة شيف هذا مع أنهيدريد المالئيك، أو الفثاليك، أو السوكسينيك، أو الكلوتاريك (malic, phthalic, succinic, or glutaric anhydride)  ) في البنزين الجاف تحت مكثف عاكس لمدة 14-15 ساعة للحصول على أربعة من مشتقات 1,3-أوكسازيبين-4,7-ديون (OI-OIV) نقيت النواتج عن طريق إعادة البلورة في 1,4-ديوكسان الجاف، وتأكّدت بنيتها باستخدام مطيافية الأشعة تحت الحمراء (FT-IR)، والرنين المغناطيسي النووي للبروتون للبروتون  {¹H- NMR})، والكاربون (¹³CNMR) تُبِع تقييم النشاط المضاد للبكتيريا باستخدام طريقة انتشار القرص في الطبق cup-plate  diffusion method  ضد سلالات البكتيريا العنقودية ( Staphylococcus spp ) والعقدية الرئوية Streptococcus pneumoniae)) والإشريكية القولونية Escherichia coli)) والزائفة الزنجارية Pseudomonas aeruginosa) ) عند تراكيز 0.1 mg/ml، و 0.001mg/ml، و  0.0001 mg/ml. ثبّطت المشتقات OI-OIII) ) بكتيريا المكورات العنقودية Staphylococcus) ) عند منطقتي تثبيط بلغت 29 ملم و 28 ملم على التوالي، مقتربة من منطقة التثبيط الخاصة بمضاد الأزيثروميسين (28 ملم)، في حين أظهرت السلالات سالبة الغرام استجابات أضعف.وكشف نشاط السمية الخلوية ضد خط خلايا سرطان الثدي MCF-7 عن انخفاضات تعتمد على الجرعة في حيوية الخلايا، حيث سجل المشتق OIII تركيزاً مثبطاً نصفياً IC50  بلغ 48.88، بينما سجل المشتق OIV تركيزاً مثبطاً نصفيا IC50   بلغ 45.99.​أظهرت دراسة الإرساء الجزيئي الحاسوبية (In silico molecular docking study) ضد إنزيم ديهيدروفولات ريدوكتاز (dihydrofolate reductase) (PDB ID: 4P66) باستخدام برنامج MOE أن المشتق OI (الربيطة A) حقق في الهيئة 1 (pose 1) طاقة ارتباط بلغت -7.48 كيلو كالوري/مول، وشكّل أربعة تفاعلات روابط هيدروجينية مع SER49 و ASP27 و MET20، وهو ما دعمته طاقات التموضع والتنقية المواتية. في حين أشارت تنبؤات ADMET باستخدام أداة swissADMET إلى امتصاص هضمي عالٍ، وذوبانية جيدة، وتوافر حيوي معتدل